Virus Humano de células T linfotrópico (HTLV)
El virus linfotrópico de células T humano es un retrovirus que pertenece a la familia Oncovirinae. El HTLV-I fue el primer retrovirus oncógeno humano conocido13. Provoca una hemopatía maligna denominada de células T del adulto (ATL) y desarrolla también una mielopatía subaguda denominada Paraparesia Espástica Tropical (TSP) ó mielopatía asociada al HTLV-I (HAM)14,15. El HTLV-II es un virus en busca de enfermedad, no tiene una patología claramente definida aunque se lo ha asociado con diversos síndromes neurológicos y mielopatías subagudas. El material genético está formado por 2 moléculas de ARN de cadena simple y polaridad positiva. El HTLV-I tiene como diana principal los linfocitos TCD4+ y el HTLV-II los linfocitos TCD8+. El HTLV una vez que ha infectado a la célula puede permanecer silente integrado en forma de provirus o comenzar a replicarse. Se cree que el principal mecanismo de trasmisión de la infección por HTLV es a partir de mitosis de las células que infecta. Esta expansión clonal da lugar a lo que se denomina carga proviral16. El HTLV necesita el contacto célula-célula para producir la infección. Los principales mecanismos de transmisión de la infección por virus HTLV son por vía sexual, vía parenteral y vía vertical.
De cultivo a largo plazo de los linfocitos de pacientes con leucemia de células T dado retrovirus con el C-morfología tipo. HTLV- HTLV-I y II comparten la mayoría de propiedades como la densidad, la morfología, el ARN 70S, la transcriptasa inversa y con todas las proteínas estructurales de replicación-C competentes retrovirus tipo. La proteína p24 del HTLV importante núcleo ha demostrado ser serológicamente distintos de las proteínas del núcleo de todos los virus se ha descrito anteriormente.
Ciclo de replicaciónEn una fase inicial o temprana, el virus se une a receptores específicos de la célula gracias a la glicoproteína de superficie. Las membranas vírica y celular se fusionan y la cápside viral entre en la célula. Las enzimas víricas permanecen asociadas al ARN genómico formando una complejo nucleoproteico. La síntesis de ADN vírico, incluyendo las LTR, se produce en el citoplasma a través de la RT. La actividad ARNasa H de la RT degrada la hebra de ARN y casi simultáneamente emplea la del ADNc como molde para sintetizar una segunda hebra de ADN, convirtiéndolo en bicatenario. Este permanece unido al complejo nucleoproteico, con el que pasa al núcleo celular y, mediante la Integrasa (IN), el ADN viral se integra (provirus) en el genoma celular, donde puede permanecer por un tiempo indefinido. Luego viene la fase de trascripción de los genes, originando ARN que sirven como genoma
El virus linfotrópico de células T humano es un retrovirus que pertenece a la familia Oncovirinae. El HTLV-I fue el primer retrovirus oncógeno humano conocido13. Provoca una hemopatía maligna denominada de células T del adulto (ATL) y desarrolla también una mielopatía subaguda denominada Paraparesia Espástica Tropical (TSP) ó mielopatía asociada al HTLV-I (HAM)14,15. El HTLV-II es un virus en busca de enfermedad, no tiene una patología claramente definida aunque se lo ha asociado con diversos síndromes neurológicos y mielopatías subagudas. El material genético está formado por 2 moléculas de ARN de cadena simple y polaridad positiva. El HTLV-I tiene como diana principal los linfocitos TCD4+ y el HTLV-II los linfocitos TCD8+. El HTLV una vez que ha infectado a la célula puede permanecer silente integrado en forma de provirus o comenzar a replicarse. Se cree que el principal mecanismo de trasmisión de la infección por HTLV es a partir de mitosis de las células que infecta. Esta expansión clonal da lugar a lo que se denomina carga proviral16. El HTLV necesita el contacto célula-célula para producir la infección. Los principales mecanismos de transmisión de la infección por virus HTLV son por vía sexual, vía parenteral y vía vertical.
De cultivo a largo plazo de los linfocitos de pacientes con leucemia de células T dado retrovirus con el C-morfología tipo. HTLV- HTLV-I y II comparten la mayoría de propiedades como la densidad, la morfología, el ARN 70S, la transcriptasa inversa y con todas las proteínas estructurales de replicación-C competentes retrovirus tipo. La proteína p24 del HTLV importante núcleo ha demostrado ser serológicamente distintos de las proteínas del núcleo de todos los virus se ha descrito anteriormente.
Ciclo de replicaciónEn una fase inicial o temprana, el virus se une a receptores específicos de la célula gracias a la glicoproteína de superficie. Las membranas vírica y celular se fusionan y la cápside viral entre en la célula. Las enzimas víricas permanecen asociadas al ARN genómico formando una complejo nucleoproteico. La síntesis de ADN vírico, incluyendo las LTR, se produce en el citoplasma a través de la RT. La actividad ARNasa H de la RT degrada la hebra de ARN y casi simultáneamente emplea la del ADNc como molde para sintetizar una segunda hebra de ADN, convirtiéndolo en bicatenario. Este permanece unido al complejo nucleoproteico, con el que pasa al núcleo celular y, mediante la Integrasa (IN), el ADN viral se integra (provirus) en el genoma celular, donde puede permanecer por un tiempo indefinido. Luego viene la fase de trascripción de los genes, originando ARN que sirven como genoma
HTLV 1
Sero epidemiological studies reveal that HTLV-I infection occurs in clusters in certain geographic locations around the world. Los estudios seroepidemiológicos revelan que la infección por HTLV-I se produce en grupos en determinados lugares geográficos de todo el mundo. It is endemic in Southern Japan (15-30%), Caribbean (3-6%), Papua New Guinea and some parts of Africa. Es endémica en el sur de Japón (15-30%), Caribe (3-6%), Papua Nueva Guinea y algunas partes de África. HTLV-I appears to be transmitted sexually and through blood. HTLV-I parece ser transmitidos sexualmente y por la sangre. Vertical transmission is thought to play an important role in the maintenance of virus in areas of high endemicity. La transmisión vertical, se cree que desempeñan un papel importante en el mantenimiento del virus en zonas de alta endemicidad. Transmission through breast milk is implicated as a major route for the maintenance of infection in high prevalence areas. Transmisión a través de la leche materna está implicado en una vía importante para el mantenimiento de la infección en zonas de alta prevalencia. Seroprevalence of HTLV-I increases with age and is twice as high in females than males. La seroprevalencia de HTLV-I aumenta con la edad y es dos veces mayor en mujeres que en hombres. In Southern Japan, HTLV-I seroprevalence in persons over 80 years was 50% in females and 30% in males. En el sur de Japón, la seroprevalencia de HTLV-I en personas mayores de 80 años fue del 50% en mujeres y 30% en los varones. This gender difference usually emerges after 30 years and probably reflects more efficient transmission from males to females during sexually active years. Esta diferencia de género por lo general surge después de 30 años y probablemente refleja la transmisión más eficiente de los machos a las hembras durante los años de vida sexual activa. HTLV- II infection is particularly common in IV drug abusers, and has been found in clusters among certain South American Indians. La infección por HTLV-II es particularmente común en los consumidores de drogas IV, y se ha encontrado en grupos determinados, entre los indios sudamericanos.
HTLV-I Prevalencia a infección por el HTLV-I es endémica en el sur-oeste de Japón (10), en la " Bacia Caribenha" (Cuenca Caribeña) (11), Melanesia (12) y en partes de África (13-15). En algunas áreas, donde la infección por el HTLV-I es endémica, la tasa de prevalencia es tan alta como un 15% de la población general. Las soroprevalencias aumentan con la edad; en grupos de personas mas ancianas, las tasas son normalmente mas altas entre las mujeres. En EUA, la tasa promedio de soroprevalencia de HTLV-I/II entre donadores de sangre voluntarios es calculada en 0.016% (6).
Donadores infectados por HTLV-I informan, frecuentemente, una historia de nacimiento en países endémicos para el HTLV-I o contacto sexual con personas del Caribe o Japón.
Un número menor informa una historia de uso de droga inyectable o transfusión de sangre. El HTLV-I también fue observado entre grupos de negros del sudeste de EUA (16) y en emigrantes de áreas HTLV-I-endémicas, que residen en Brooklyn, Nueva York, EUA (17). En la tabla 1, está resumida la soroprevalencia de algunas ciudades de Brasil con diagnósticos de bancos de sangre.
Transmisión La transmisión de HTLV-I se contagia de la madre para el hijo (18), por el contacto sexual (19), por la transfusión de sangre (20) y por compartir agujas contaminadas. La transmisión madre-hijo acontece, principalmente, por lactancia (21); en áreas endémicas para el HTLV-I, aproximadamente 25% de lactantes, nacidos de madres HTLV-I-soropositivas, adquieren la infección. Estudios recientes sugieren que la transmisión de HTLV-I por lactancia pueda estar asociada a la presencia de anticuerpos maternos para el HTLV-I proteína transactivadora (22), o con títulos maternos elevados de anticuerpos totales para HTLV-I (23). Sin embargo, la utilidad clínica de estos marcadores no fue establecida. La transmisión intra-uterina o
Donadores infectados por HTLV-I informan, frecuentemente, una historia de nacimiento en países endémicos para el HTLV-I o contacto sexual con personas del Caribe o Japón.
Un número menor informa una historia de uso de droga inyectable o transfusión de sangre. El HTLV-I también fue observado entre grupos de negros del sudeste de EUA (16) y en emigrantes de áreas HTLV-I-endémicas, que residen en Brooklyn, Nueva York, EUA (17). En la tabla 1, está resumida la soroprevalencia de algunas ciudades de Brasil con diagnósticos de bancos de sangre.
Transmisión La transmisión de HTLV-I se contagia de la madre para el hijo (18), por el contacto sexual (19), por la transfusión de sangre (20) y por compartir agujas contaminadas. La transmisión madre-hijo acontece, principalmente, por lactancia (21); en áreas endémicas para el HTLV-I, aproximadamente 25% de lactantes, nacidos de madres HTLV-I-soropositivas, adquieren la infección. Estudios recientes sugieren que la transmisión de HTLV-I por lactancia pueda estar asociada a la presencia de anticuerpos maternos para el HTLV-I proteína transactivadora (22), o con títulos maternos elevados de anticuerpos totales para HTLV-I (23). Sin embargo, la utilidad clínica de estos marcadores no fue establecida. La transmisión intra-uterina o
Dolencias asociadas
Dos dolencias fueron definitivamente asociadas con HTLV-I: leucemia/linfoma de células T del adulto (ATL) y un cuadro neurológico degenerativo crónico, mielopatía/ paraparesía espástica tropical asociada al HTLV-I (HAM/TSP). ATL es una malignidad de CD4+ T-linfocitos infectados por HTLV-I. El provirus del HTLV-I es monoclonalmente integrado en la población de células anormales. Un amplio espectro clínico fue descrito como característica patológica, incluyendo las formas aguda, crónica, linfomatosa y leve (36,37). La forma aguda de ATL es caracterizada por infiltración de linfonodos, vísceras y piel con células malignas, resultando en una variedad de características clínicas (Tabla 2). Linfocitos circulantes anormales, células llamadas en forma de flor, generalmente son observados. Hipercalcemia, enzimas hepáticas anormales, y lesiones líticas de los huesos son comunes. La sobrevivencia promedio es de 11 meses a partir del diagnóstico. La quimioterapia convencional no es curativa, y recaídas acontecen frecuente y rápidamente, aunque sobrevivencia prolongada ha sido notada. La ATL fue calculada para acontecer en 2%-4% de personas en regiones donde HTLV-I es endémico y donde la infección precoz en la infancia es común (38,39). La ATL, frecuentemente, acontece entre personas 40-60 a ñ os de edad, sugiriendo un período de latencia de algunas décadas, para el desarrollo de la dolencia. Fue relatado un caso de ATL en un paciente inmunocomprometido en que la infección parece haber sido adquirida por transfusión (40). La HAM/TSP es caracterizada por la debilidad progresiva de los miembros inferiores, constante, con espasticidad, hiperreflexia, perturbaciones sensoriales e incontinencia urinaria (Tabla 2). En pacientes con HAM/TSP, al contrario de aquellos con esclerosis múltiple, las se ñ ales y síntomas son progresivos, los nervios craneanos no son involucrados y la función cognitiva no es afectada. Anticuerpos anti-HTLV-I son encontrados en el fluido cerebroespinal (41). Tratamiento con corticoteroides fue relatado como útil en algunos casos (42). Danazol, un andrógeno sintético, mejora síntomas según relatos, inclusive deficiencia orgánica de la función vesical (43,44) y más recientemente el uso de interferon-2-alfa ha obtenido buenos resultados ( ). La HAM/TSP se desarrolla en menos de 1% de las personas con HTLV-I (45); se cree que es imunológicamente mediada, e frecuentemente afecta más a las mujeres que a los hombres. El período de latencia para HAM/TSP es más corto de que para ATL; casos de HAM/TSP fueron asociados a la transfusión de sangre, con un intérvalo mediano de 3.3 años entre transfusión y desarrollo de HAM/TSP (46). Recientemente, dermatitis infectiva, una eczema crónica asociado al Staphylococcus aureus u al grupo estreptococo beta-hemolítico, fue observada en niños jamaicanos infectados con HTLV-I (47). El espectro de dolencias asociadas al HTLV-I puede incluir otros desórdenes. Casos de polimiositis (48), artropatía crónica (49), panbronquitis (50), y uveitis (51) fueron relatados en pacientes infectados con el HTLV-I.
Dos dolencias fueron definitivamente asociadas con HTLV-I: leucemia/linfoma de células T del adulto (ATL) y un cuadro neurológico degenerativo crónico, mielopatía/ paraparesía espástica tropical asociada al HTLV-I (HAM/TSP). ATL es una malignidad de CD4+ T-linfocitos infectados por HTLV-I. El provirus del HTLV-I es monoclonalmente integrado en la población de células anormales. Un amplio espectro clínico fue descrito como característica patológica, incluyendo las formas aguda, crónica, linfomatosa y leve (36,37). La forma aguda de ATL es caracterizada por infiltración de linfonodos, vísceras y piel con células malignas, resultando en una variedad de características clínicas (Tabla 2). Linfocitos circulantes anormales, células llamadas en forma de flor, generalmente son observados. Hipercalcemia, enzimas hepáticas anormales, y lesiones líticas de los huesos son comunes. La sobrevivencia promedio es de 11 meses a partir del diagnóstico. La quimioterapia convencional no es curativa, y recaídas acontecen frecuente y rápidamente, aunque sobrevivencia prolongada ha sido notada. La ATL fue calculada para acontecer en 2%-4% de personas en regiones donde HTLV-I es endémico y donde la infección precoz en la infancia es común (38,39). La ATL, frecuentemente, acontece entre personas 40-60 a ñ os de edad, sugiriendo un período de latencia de algunas décadas, para el desarrollo de la dolencia. Fue relatado un caso de ATL en un paciente inmunocomprometido en que la infección parece haber sido adquirida por transfusión (40). La HAM/TSP es caracterizada por la debilidad progresiva de los miembros inferiores, constante, con espasticidad, hiperreflexia, perturbaciones sensoriales e incontinencia urinaria (Tabla 2). En pacientes con HAM/TSP, al contrario de aquellos con esclerosis múltiple, las se ñ ales y síntomas son progresivos, los nervios craneanos no son involucrados y la función cognitiva no es afectada. Anticuerpos anti-HTLV-I son encontrados en el fluido cerebroespinal (41). Tratamiento con corticoteroides fue relatado como útil en algunos casos (42). Danazol, un andrógeno sintético, mejora síntomas según relatos, inclusive deficiencia orgánica de la función vesical (43,44) y más recientemente el uso de interferon-2-alfa ha obtenido buenos resultados ( ). La HAM/TSP se desarrolla en menos de 1% de las personas con HTLV-I (45); se cree que es imunológicamente mediada, e frecuentemente afecta más a las mujeres que a los hombres. El período de latencia para HAM/TSP es más corto de que para ATL; casos de HAM/TSP fueron asociados a la transfusión de sangre, con un intérvalo mediano de 3.3 años entre transfusión y desarrollo de HAM/TSP (46). Recientemente, dermatitis infectiva, una eczema crónica asociado al Staphylococcus aureus u al grupo estreptococo beta-hemolítico, fue observada en niños jamaicanos infectados con HTLV-I (47). El espectro de dolencias asociadas al HTLV-I puede incluir otros desórdenes. Casos de polimiositis (48), artropatía crónica (49), panbronquitis (50), y uveitis (51) fueron relatados en pacientes infectados con el HTLV-I.
CASO CLÍNICO
Lactante de sexo masculino, nacido tras un embarazo controlado y parto vaginal, a las 38 semanas de gestación. Pesó 3.100 gramos y midió 49 cm. Recibió lactancia materna y alimentación artificial desde los primeros días de vida. Ambos padres eran aparentemente sanos, sin antecedentes de consanguinidad. Al mes de vida aparecieron en forma paulatina pápulas eritematosas en el mentón y en la zona retroauricular, extendiéndose progresivamente al resto de la cara, cuello, axilas e ingles, por lo cual consultó en Dermatología del Hospital Félix Bulnes C a los dos meses y medio de edad. Una primera biopsia de piel fue sugerente de una dermatitis seborreica. En las semanas subsiguientes empeoró su cuadro cutáneo, con diseminación de las lesiones a toda la superficie corporal, incluyendo palmas y plantas, con exudación intensa y especial predilección por las zonas cervical, retroauricular y cuero cabelludo, sin compromiso de mucosas, con pérdida difusa del pelo, poliadenopatías y rinorrea serosa Dada la gravedad y extensión de las lesiones cutáneas, se hospitalizó con el diagnóstico de eritrodermia exfoliativa en estudio, planteándose una probable inmunodeficiencia Se le realizaron los siguientes exámenes: hematocrito: 24%, hemoglobina: 7,5 g/dL, PCR: 2 mg/L, VHS: 6 mm/h, pruebas de función hepática normales, albuminemia de 2,4 g/dL y Rx de tórax con escasas imágenes intersticiales bilaterales. VDRL (-), ELISA para VIH (-).
El estudio inmunológico demostró una IgE sérica elevada (131 UI/ml) y subpoblaciones de linfocitos T CD3, CD4 y CD8 aumentadas.
Evolucionó febril, con exudado purulento en las lesiones de la piel y, tanto los hemocultivos como los cultivos cutáneos y de secreción nasal, fueron positivos a Staphylococcus aureus multisensible, tratándose con cloxacilina endovenosa, con lo cual se apreció una mejoría parcial. Por su desnutrición proteica aguda, atribuida a la extensa exfoliación cutánea, se le aportó proteínas 4,8 g/kg peso/día.
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